Melasma - Factori Declanșatori și Favorizanți

Melasma – factori declansatori și favorizanți

Melasma, denumită în trecut și cloasmă, este una dintre cele mai frecvente afecțiuni hiperpigmentare dobândite, caracterizată prin apariția unor pete brun-cafenii cu distribuție simetrică, localizate predominant pe zonele expuse razelor solare, în special la nivelul feței. Din punct de vedere clinic, melasma prezintă trei tipare principale de distribuție.

• Tiparul centrofacial – este cea mai frecventă formă de melasmă, întâlnită în aproximativ 50–80% dintre cazuri. Hiperpigmentarea este localizată în zona centrală a feței și poate afecta simultan fruntea, nasul, obrajii, buza superioară și bărbia.
• Tiparul malar – petele pigmentare sunt limitate în principal la pomeți și porțiunea laterală a obrajilor, fără implicarea semnificativă a frunții, nasului sau bărbiei.
• Tiparul mandibular – reprezintă cea mai rară formă de melasmă și se caracterizează prin apariția hiperpigmentării de-a lungul liniei mandibulei și în regiunea inferioară a feței.

În funcție de locul în care este situat pigmentul în piele, melasma poate fi clasificată în epidermică (pigmentul este localizat în stratul superficial al pielii), dermică (pigmentul se află în straturile profunde) sau mixtă (pigmentul este prezent atât superficial, cât și în profunzime). Această clasificare se realizează cu ajutorul lămpii Wood, o metodă de examinare care poate fi utilă și pentru monitorizarea evoluției tratamentului.

Melasma este considerată o afecțiune benignă, care nu se transformă în cancer de piele, nu afectează organele interne și nu produce complicații sistemice directe. Totuși, în prezent nu mai este privită doar ca o problemă estetică. Melasma determină:

Impact psihologic și asupra calității vieții  – aceasta este consecința non-estetică cu cele mai solide dovezi. Numeroase studii au demonstrat că melasma poate determina:

• scăderea stimei de sine;
• anxietate și simptome depresive;
• jenă în interacțiunile sociale;
• afectarea vieții profesionale și sociale;
• reducerea calității vieții, indiferent de severitatea clinică a leziunilor (2)

Modificări structurale și funcționale  – pielea afectată de melasmă nu prezintă doar un exces de melanină. Studiile histologice au evidențiat:

• modificări ale membranei bazale;
• îmbătrânirea fibroblastelor;
• creșterea vascularizației;
• inflamație cronică discretă;
• stres oxidativ crescut;
• alterarea funcției barierei cutanate.

Aceste modificări explică de ce melasma este o afecțiune cronică și predispusă la recidive (1).

Are caracter cronic și recidivant – melasma are tendința de a reapărea chiar și după tratamente eficiente, prin urmare, managementul pe termen lung și prevenția recidivelor sunt componente esențiale ale tratamentului (3).

Melasma este o afecțiune cu o etiologie complexă, rezultată din interacțiunea dintre predispoziția genetică și numeroși factori interni și externi. Cercetările recente au introdus conceptul de expozom, care descrie totalitatea expunerilor la factorii de mediu de-a lungul vieții și răspunsurile biologice ale organismului la acțiunea acestor factori (11).

În apariția melasmei, există răspunsuri ale organismului la factori endogeni (interni) –  influențele hormonale, sarcina, utilizarea contraceptivelor orale și a terapiei de substituție hormonală, stres și factori exogeni specifici (radiațiile ultraviolete, lumina vizibilă precum și expunerea repetată la temperaturi ridicate) sau factori exogeni generali (clima din țările tropicale). Interacțiunea dintre acești factori explică de ce melasma este o afecțiune cronică, recidivantă și dificil de tratat, în care fiecare componentă poate contribui atât la apariția, cât și la persistența petelor pigmentare caracteristice.

Pe baza conceptului de expozom, terapiile și managementul melasmei poate fi personalizat prin includerea evaluării amănunțite a riscurilor individuale de expunere și gestionarea acestora.

Radiațiile ultraviolete, lumina vizibilă, temperatura ridicată și dezvoltarea melasmei

Expunerea la soare este, fără îndoială, factorul declanșator major al melasmei. Dacă ne gândim cum apare melasma, practic niciun caz de melasmă nu se dezvoltă pe pielea neexpusă la lumină. Zonele afectate corespund aproape exact regiunilor faciale expuse cronic (pomeți, frunte, zona de deasupra buzei superioare). Întrucât melasma apare doar pe pielea fotoexpusă, are un debut tardiv la fototipurile mai închise, se agravează după expunerea la soare și este mai răspândită în țările situate în apropierea tropicelor,

Expunerea la soare este considerată a fi cel mai semnificativ factor de mediu în patogeneza acestei afecțiuni. Sub acțiunea cronică a radiațiilor solare, melasma evoluează de la o simplă creștere a cantității de melanină în epiderm la modificări structurale complexe ce implică toate straturile pielii, această evoluție explicând de ce tratamentul este adesea dificil și recidivele sunt frecvente. 

Radiația solară este formată din radiații infraroșii, lumină vizibilă și radiații ultraviolete, fiecare componentă având proprietăți și determinând efecte distincte la nivelul pielii. Fiecare componentă a radiației solare interacționează diferit cu structurile cutanate și poate declanșa o serie de procese biologice ce favorizează apariția hiperpigmentării și contribuie la persistența și recidiva melasmei.

Cel mai important factor atribuit dezvoltării și agravării melasmei este expunerea zilnică la soare, de cele mai multe ori asociată cu neutilizarea sau utilizarea necorespunzătoare a cremelor de protecție solară în viața de zi cu zi.

Radiațiile ultraviolete

Atât UVB (290–320 nm), cât și UVA (320–400 nm) contribuie la patogeneza melasmei prin mecanisme ușor diferite, dar complementare. Radiațiile ultraviolete induc formarea melasmei prin diverse mecanisme, inclusiv activarea anormală a melanocitelor, modificări ale structurii pielii, stres oxidativ crescut și răspunsuri adaptive ale melanocitelor.

UVB acționează preponderent la nivelul epidermului (primul strat al pielii) stimulând direct melanocitele,

• Activează enzima tirozinaza din melanocitele epidermice, determinând transformarea tirozinei în melanină.
• Sunt responsabile pentru arsura solară și reacția inflamatorie acută care o însoțește – inflamație ce poate amplifica pigmentarea din melasma.
• Stimulează keratinocitele să elibereze factori pro-melanogeni, care, stimulează melanocitele și activitatea tirozinazei.

UVA penetrează mai adânc în piele, ajungând până în derm.

• UVA nu provoacă o arsură solară vizibilă imediată ca UVB, însă induc fotoîmbătrânirea.
• Sunt responsabile de modificările structurilor dermice: degradează fibrele de colagen și elastină (determinând elastoză solară – prezentă în melasmă).
• Expunerea prelungită duce la inflamația cronică a pielii

Cercetările au arătat că melanocitele din zonele afectate de melasmă prezintă o activitate inițială mai mare după expunerea la ultraviolete. După expunerea la UV, melanocitele din pielea sănătoasă din jurul melasmei transferă o cantitate mare de melanină către keratinocite (celulele din stratul superficial al pielii). Acest fenomen indică faptul că, dezvoltarea melasmei este direct asociată cu capacitatea reactivă a pielii din jurul pielii afectate de această afecțiune. Prin urmare, măsurile eficiente de protecție solară sunt cruciale pentru persoanele cu risc de melasmă, în special în zonele cu expunere ridicată la UV (11).

Lumina vizibilă

Un aspect relativ nou este rolul luminii vizibile – în special componenta albastru-violet a spectrului (400–500 nm, denumită și lumină vizibilă de energie înaltă sau HEV). Conform studiilor recente lumina vizibilă poate induce hiperpigmentare, mai ales la persoanele cu fototip III-VI (piele mai închisă la culoare). Melanocitele posedă receptori sensibili la lumină albastră, numiți opsine, cel mai important fiind receptorul opsin-3 (9).

Când pielea este expusă la lumina albastră intensă (precum soarele de amiază sau lumina emisă de unele ecrane/LED-uri), opsina-3 din melanocite este activată și declanșează o cascadă intracelulară ce activează tirozinaza, crescând sinteza de melanină. Atât pielea afectată de melasmă, cât și pielea normală din jur pot produce mai multă melanină atunci când sunt expuse la lumina vizibilă. Mai mult, pigmentarea indusă de lumina vizibilă este mai persistentă decât cea cauzată de UVA și UVB (12).

Există efecte sinergice ale UVA și luminii vizibile cu lungime de undă lungă asupra pigmentării pielii și eritemului. În activitățile zilnice obișnuite, UVA și lumina vizibilă sunt tipurile de radiații solare la care indivizii sunt cel mai expuși Totuși, radiațiile UVA, UVB și albastru-violet în doze mici resimțite în timpul activităților obișnuite de interior, departe de o fereastră, iluminarea electrică și dispozitive electronice nu determină pigmentarea pielii.

Expunerea la temperaturi ridicate

Studiile recente sugerează că expunerea repetată la temperaturi ridicate poate contribui la agravarea melasmei. Un studiu realizat în India în 10 centre dermatologice,, care a inclus 1001 pacienți, a evidențiat o asociere între expunerea prelungită la surse de căldură (focul utilizat pentru gătit sau persoane expuse profesional la surse intense de căldură) și forme mai severe de melasmă, severitatea bolii crescând odată cu durata expunerii.

La acești pacienți, simpla fotoprotecție împotriva radiațiilor UV nu a fost suficientă pentru a preveni agravarea melasmei, sugerând că energia termică reprezintă un factor distinct important in patologia melasmei.

Radiațiile NIR (radiațiile în infraroșu apropiat) reprezintă o bandă a spectrului electromagnetic situată între lumina vizibilă și radiațiile infraroșii medii. Aceste radiații sunt invizibile pentru ochiul uman, dar sunt simțite sub formă de căldură.

Radiațiile în infraroșu apropiat pot activa fibroblastele, pot promova sinteza enzimelor MMP ce pot degrada colagenul, pot perturba bariera cutanată și pot favoriza indirect transferul de melanină către celulele învecinate (12). Cu toate acestea, rolul căldurii în patogeneza melasmei necesită în continuare confirmare prin studii suplimentare.

Factorii hormonali în dezvoltarea melasmei

Influențele hormonale sunt puternic implicate în dezvoltarea melasmei, după cum o demonstrează apariția sau exacerbarea frecventă a melasmei în timpul sarcinii sau în cazul expunerii exogene la estrogen și/sau progesteron, în substituția hormonală sau administrarea contraceptivelor orale.

Hormonii sexuali, în special estrogenul, joacă un rol cheie în patogeneza melasmei.

Estrogenii (în principal estradiolul) au multiple efecte asupra pielii: stimulează proliferarea keratinocitelor, cresc vascularizația dermului și stimulează melanogeneza. Melanocitele au receptori pentru estrogeni, de care aceștia se leagă și determină producerea mai multor melanozomi (care stochează și transportă melanina) și transferul lor către keratinocite, deci hiperpigmentarea pielii.

Există cunoștințe insuficiente cu privire la rolul nivelurilor hormonale serice la pacientele cu melasmă, dar conform studiilor clinice, s-au constatat niveluri serice crescute de estradiol, hormon luteinizant (LH), hormon foliculostimulant (FSH) și prolactină (1).

• În sarcină, în special în cel de-al 3-lea trimestru, crește secreția de hormoni hipofizari FSH, LH și MSH (hormonul melanocito-stimulator), hormoni ce stimulează secreția de melanină prin creșterea activității tirozinazei, enzima esențială în melanogeneză.
• În cazul contraceptivelor orale melasma poate să apară la 1-4 luni după administrarea acestora. S-a constatat că multe din persoanele ce au dezvoltat melasmă în urma admoinistrării contraceptivelor orale, au avut melasmă și în timpul sarcinii.
• Terapia de substituție hormonală în timpul menopauzei, este asociată frecvent cu melasma extrafacială.

Mai mult de 50% din cazurile de melasmă la sexul feminin se dezvoltă între 20-40 ani (10).

Incidența melasmei este mai scăzută la bărbați decât la femei. La bărbați există puține date despre prezența melasmei dar, la cazurile studiate, caracteristicile clinice și modificările structurale ale pielii au fost identice cu cele ale pacientelor de sex feminin. Deci, hormonii sexuali feminini sunt importanți dar ar putea să nu fie factori cauzali esențiali în declanșarea melasmei.

• Au fost observate asocierei între boli tiroidiene autoimune și melasmă. Cu toate acestea, nu există studii care să demonstreze o relație cauzală între acestea.
• Disfuncția hepatică a fost constatată la pacienții cu melasmă, dar în prezent nu există cercetări relevante care să demonstreze acest lucru (în medicina tradițională chineză, se consideră că melasma este o deficiență a ficatului și rinichilor care duce la o tulburare a mișcării splinei, provocând stază sanguină, obstrucție a qi-ului și dificultăți în accesarea qi-ului și a circulația sângelui).

Dezechilibrele hormonale și melasma – imagine preluată – National Library of Medicine 

Stresul Oxidativ

Expunerea la factorii de stres oxidativ externi (cum sunt poluarea aerului, radiațiile ultraviolete, fumatul, dieta bogată în zahăr, lipsa somnului) dar și interni (de ex. deficiența nutrițională, stres fizic și psihic, boli asociate cu reacții inflamatorii ) pot determina apariția reacțiilor oxidative la nivelul structurilor pielii. Se produce degradarea fibrelor de colagen și elastină, modificări la nivelul ADN-ului celular precum și alte modificări de îmbătrânire biologică.

Pentru a înțelege modul în care radicalii liberi afectează celulele, ne putem imagina fiecare moleculă ca pe o piesă dintr-un mecanism complex, în care toate componentele funcționează în echilibru. Un radical liber este o moleculă instabilă care a pierdut un electron și încearcă să își recapete stabilitatea. Pentru a face acest lucru, „împrumută” un electron de la o moleculă din apropiere. Molecula care pierde electronul, devine la rândul ei radical liber, este instabilă și repetă procesul declanșând o reacție în lanț prin care deteriorarea se propagă rapid de la o moleculă la alta, afectând un număr mare de structuri celulare.

În corpul nostru, aceste molecule ,,distructive,, acționează ca:

• ROS – specii reactive de oxigen – molecule sau atomi care conțin oxigen și sunt foarte reactive din punct de vedere chimic. Ele sunt produse în mod natural în organism în timpul metabolismului celular și au roluri fiziologice importante, precum transmiterea semnalelor între celule și apărarea împotriva microorganismelor (13).
• RNS – specii reactive de azot – sunt molecule foarte reactive care conțin azot și sunt produse în mod natural de organism. Împreună cu speciile reactive de oxigen (ROS), acestea participă la procese fiziologice normale, însă producerea lor în exces determină apariția stresului oxidativ și nitrozativ, favorizând afectarea structurilor celulare și întreținerea proceselor inflamatorii.

Producerea de radicali liberi este totuși un proces normal in organism pentru că sistemul imunitar utilizează radicalii liberi pentru a distruge bacteriile și virusurile patogene, de asemenea, in procesul de detoxifiere a ficatului, enzimele implicate generează și ele ROS. Acestea sunt normale până la un moment dat când este posibil ca acțiunea cumulată a factorilor de stres oxidativ șă depășească capacitatea organismului de a-i contracara.

Principala acțiune a radicalilor liberi este asupra membranelor celulare, proteinelor structurale și funcționale și ADN-ul nuclear și mitocondrial. La nivelul pielii acțiunea radicalilor liberi duce la distrugerea colagenului și elastinei cu pierderea elasticității și fermității pielii, apariția ridurilor, inflamația și hiperpigmentarea.

În melasmă, stresul oxidativ determină:

• deterioarea componentelor celulare afectând funcția fibroblastelor (ce produc colagen și elastină) și keratinocitelor
• activarea enzimelor MMP ce degradează colagenul și elastina
• reduce nivelurile factorului de creștere (proteină esențială în sinteza colagenului)
• declanșează creșterea sintezei de citokine proinflamatorii și instalarea inflamației
• crește sinteza de melanină și inițiază dezvoltarea melasmei (1)

Anumite substanțe antioxidante inhibă daunele oxidative cauzate de radicalii liberi. Mai multe studii au evidențiat o corelație negativă între nivelul plasmatic al glutationului seric (GSH) și severitatea melasmei. Pacienții cu valori mai scăzute ale glutationului tind să prezinte forme mai severe ale afecțiunii, în timp ce nivelurile mai ridicate sunt asociate cu o severitate mai redusă a melasmei.

De asemenea, melatonina, pe lângă rolul de reglator al ritmului circadian (noapte/zi), acționază și ca antioxidant indirect. Melatonina stabilizează membranele celulare făcându-le mai rezistente la procesul oxidativ, reduce unele dintre modificările induse de radiatiile uv in piele, poate influența metabolismul hormonului melanostimulator (MSH), al estrogenului și progesteronului. Persoanele cu melasmă prezintă, de obicei, niveluri mai scăzute de melatonină și niveluri mai ridicate ale markerilor stresului oxidativ. Având în vedere rolul antioxidant și antiinflamator al melatoninei, aceasta este considerată un posibil adjuvant în tratamentul melasmei. În plus, deaorece tulburările de somn contribuie la stresul oxidativ și la scăderea producției de melatonină, poate fi justificată investigarea tulburărilor de somn și a melatoninei ca potențial adjuvant în tratamentul melasmei (1).

Factorii genetici

Studiile observaționale despre componenta genetică în declanșarea melasmei, au arătat că persoanele cu antecedente familiale de melasmă, sunt mai predispuse la dezvoltarea acestei afecțiuni. Riscul de dezvoltare a melasmei în cazul acestora este de 41-61% în cazul celor cu antecedente familiale la rudele de gradul întâi, inclusiv frați gemeni (1).

Factorul genetic este important la bărbați, fiind al doilea factor care contribuie cel ai mult la dezvoltarea afecțiunii, după expunerea la soare. Conform studiilor, principalii factori de risc identificați la bărbații cu melasmă, au fost expunerea la soare (48,8%) și istoricul familial (39%).

De asemenea, studiile clinice au descoperit că, în timp ce persoanele de toate etniile sunt susceptibile la melasmă, asiaticii, indienii, latino-americanii și afro-americanii sunt mai predispuși să sufere de melasmă decât alte etnii.

Posibili factori implicați în dezvoltarea melasmei 

• Perturbarea funcției de bariera a pielii – Pielea este stratul de protecție între corpul nostru și lumea exterioară, acționează prin mecanise multiple cum ar fi protecția fizică împotriva factorilor externi dar și împotriva pierderii transdermale de apă. Melasma este caracterizată prin perturbarea acestei bariere și apariția modificărilor de deteriorare sub acțiunea UV, dar este confirmat și faptul că, distrugerea barierei cutanate (în mod experimental) amplifică dezvoltarea melasmei induse de ultraviolete (11).
• Perturbarea barierei microbiene a pielii  a fost asociată cu apariția diferitelor afecțiuni dermatologice, posibil și a melasmei. S-au constatat modificări în microbiomul pielii dar sunt necesare mai multe cercetări pentru a se formula concluzii aplicabile în practică.
• Utilizarea anumitor medicamente sau produse cosmetice a fost raportată dar nu este confirmată. Există studii care demonstrează rolul anumitor ingrediente în declanșarea melasmei, de exemplu utilizarea uleiului de muștar în India ca emolient este menționată ca factor sensibilizant ce poate declanșa melasma la persoanele predispuse la această afecțiune.
• Evenimentele stresante au fost asociate cu dezvoltarea sau agravarea melasmei, de exemplu in boala Addison, în care nivelurile crescute ale acestor hormoni determină hiperpigmentarea pielii (1).

Patologia melasmei poate fi privită ca un cerc vicios: predispoziția genetică și factori hormonali fac pielea mai sensibilă, expunerea la UV generează stres oxidativ și inflamație, care la rândul lor stimulează melanocitele. Melanocitele transferă pigmentul keratinocitelor care la rândul lor, sub acțiunea radiațiilor solare, secretă factori pro-melanogeni care intensifică melanogeneza. Hormonii și expunerea la radiațiile UV stimulează formarea de noi vase de sânge, care întrețin inflamația și mențin melanocitele hiperactive.

Toate acestea ne arată că melasma este o afecțiune multifactorială, al cărei tratament urmărește strategii multiple. Deși toate elementele implicate în apariția melasmei conlucrează, din păcate, spre un rezultat inestetic al pielii, tot aceste elemente furnizează și metode terapeutice pentru interveni pe mai multe căi cu scopul de a reduce hiperpigmentarea.

Despre opțiunile terapeutice în managementul melasmei, puteți afla din articolele „Tratamentul pentru melasmă-soluții eficiente pentru o piele fără pete (partea 1)” „Tratamentul pentru melasmă – soluții eficiente pentru o piele fără pete (partea 2)” .

Bibliografie:

1. National Library of Medicine – Update on Melasma—Part I: Pathogenesis
2. National Library of Medicine – Melasma a clinical and epidemiological review
3. National Library of Medicine – Melasma
4. The journal of Dermatology – Mechanisms of ultraviolet-induced melasma formation: A review
5. Annals of Dermatology – Exploratory Study of Epidermis, Basement Membrane Zone, Upper Dermis Alterations and Wnt Pathway Activation in Melasma
6. Medscape – Melasma
7. Online Library – Pathogenesis of Melasma
8. ScienceDirect – A Review of Laser and Light Therapy in Melasma
9. Dermatology Times – Visible Light Protection: Needs and Strategies for Diverse Patients
10. Romanian Medical Journal – Aspects of current research on melasma
11. National Library of Medicine – The Exposome in Melasma: A Comprehensive Review of Etiology, Mechanisms, and Implications for Management
12. National Library of Medicine – Evaluation of ex vivo melanogenic response to UVA, UVB and visible light in facial melasma and unaffected addjacent skin
13. National Library of Medicine – Free Radicals, Antioxidants in Disease and Health